文章摘要:目的:应用L1000微干扰数据集筛选治疗骨质疏松症（osteoporosis,OP）的化合物,通过多种生物信息学的方法评价及细胞学活性验证,旨在发现新的骨质疏松症治疗药物。方法:在GEO（Gene Expression Omnibus）数据库中检索与骨质疏松症相关的数据,利用R语言的limma包对数据集进行基因表达量的差异分析;通过MetaScape数据平台对差异表达基因进行通路富集分析。利用分析得到的骨质疏松症差异基因表达谱,在“连接图”数据库的L1000数据集中,匹配潜在治疗化合物。通过Autodock_Vina软件将匹配化合物与骨代谢靶点进行分子对接研究,利用pkCSM数据库对匹配化合物的ADMET（吸收、分布、代谢、排泄、毒性）特征进行计算分析,通过细胞增殖活性实验对候选化合物的活性进行研究。结果:分析骨质疏松症的表达谱数据集,共获得195个与骨质疏松症相关的差异表达基因,表达量显著上调的基因有127个,表达量显著下调的基因有68个;差异表达基因富集的GO生物过程共有146个;富集的KEGG信号通路共有9条,富集的Reactome基因集共有9个。在L1000数据集中匹配到潜在治疗化合物共10个,分别为己烯雌酚、PLX-4720、美西林、KU-C103428N、土大黄苷、马拉韦罗、奎宁、MST-312、利培酮、CO-102862。通过分子对接研究,发现匹配化合物具有多靶点的特性,与化合物对接活性较好的主要有碳酸酐酶Ⅱ（CAⅡ）、孕酮受体（PGR）、雌激素受体β（ERβ）、骨形态发生蛋白2（BMP2）等骨质疏松症的靶点。通过pkCSM数据库对潜在治疗化合物的ADMET性质计算表明,美西林具有较好的ADME性能和较低的毒性,综合评价较好;细胞增殖实验结果显示20μg/mL的美西林对成骨细胞的增殖效果最为显著。结论:通过L1000数据集,筛选得到的骨质疏松症治疗候选化合物美西林,具有较好的ADMET特征和促成骨细胞增殖的活性。

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